Homens vs. mosquito. Bill Gates acreditou nesta vacina portuguesa

29 jun 2017

• Rita Sousa Vieira

Mosquitos. São uma ameaça importante devido às doenças que podem transmitir: Malária, Zika, Vírus do Nilo Ocidental, Dengue, Febre Amarela, entre outras. No entanto, desempenham um papel importante nos ecossistemas onde existem. Por que razão os devemos temer? Porque a próxima picada pode ser fatal. Na luta pela sobrevivência entre o Homem e o Mosquito, Portugal avançou com uma vacina contra a malária que está desde o final de maio a ser testada em humanos. E tudo começou com financiamento da Fundação Bill & Melinda Gates.

O documentário "Mosquito", com estreia mundial a 6 de julho, pelas 21h00, no Discovery Channel, foi o ponto de partida para uma conversa com o investigador Miguel Prudêncio, do Instituto de Medicina Molecular (IMM) da Universidade de Lisboa, responsável pela equipa que desde 2010 trabalha na criação de uma vacina contra a Malária.
Filmado em quatro continentes, 'Mosquito' junta entrevistas de especialistas e as histórias de famílias que vivem com medo de que a próxima picada possa ser a última. Narrado pelo nomeado ao Óscar Jeremy Renner, o documentário enfatiza a ameaça que este pequeno animal representa.
E que animal é este? Miguel Prudêncio ajuda a descodificar.
São os mosquitos os nossos maiores inimigos?
É difícil fazer generalizações deste tipo. Os mosquitos podem efetivamente ser uma ameaça importante devido às doenças que podem transmitir, mas a saúde humana tem muitos outros “inimigos” porventura tão ou mais perigosos, como o tabaco ou o açúcar.
Há diferenças entre mosquitos?
Sim, há. Existem numerosas espécies de mosquitos diferentes, com habitats diferentes, preferências diferentes em relação aos hospedeiros mamíferos de que se alimentam, e capacidades também diferentes de transmitir doenças. Existe uma elevada especificidade dos mosquitos capazes de transmitir um determinado patogénio pelo que, desse ponto de vista, os perigos colocados por diferentes espécies de mosquitos variam enormemente.

"Sabe-se que o odor corporal desempenha um papel importante nas 'escolhas' feitas pelos mosquitos"

Todos os mosquitos são maus?
Esta é outra generalização que não se deve fazer. Os mosquitos desempenham um papel importante nos ecossistemas onde existem, servindo de alimento a numerosas espécies de animais que se encontram num patamar mais elevado da cadeia alimentar. Os mosquitos não são “maus” e não picam as pessoas para lhes transmitirem doenças, mas sim porque isso faz parte do seu ciclo de sobrevivência. É claro que os mosquitos podem ser muito perigosos na medida em que podem transmitir doenças graves, como o Dengue ou a Malária, mas não o fazem por “maldade”.
Por que razão os devemos temer? É no mosquito fêmea que se deve focar a nossa atenção?
Os mosquitos devem ser temidos pelo desconforto que causam (todos sabemos quão desconfortável pode ser uma picada de mosquito) e pelo seu potencial de transmitir doenças. São efetivamente as fêmeas que colocam o problema, pois apenas elas se alimentam de sangue, algo de que necessitam para completar o seu processo reprodutivo.
Como é que os mosquitos escolhem as suas ‘vítimas’?
Diferentes espécies de mosquitos têm preferências diferentes em relação aos hospedeiros mamíferos de que se alimentam. Além disso, dentro de cada par de espécies mosquito-hospedeiro, existem preferências ao nível do indivíduo. Mais concretamente em relação aos seres humanos, sabe-se que o odor corporal desempenha um papel importante nas “escolhas” feitas pelos mosquitos. Curiosamente, também outros fatores podem influir nessa “decisão”, estando descrito que, por exemplo, a presença em circulação do parasita da malária numa fase em que este está pronto a ser transmitido aumenta a atratividade desse hospedeiro para os mosquitos.
“Fui picada por um mosquito”. O que se deve fazer após uma picada e que sintomas merecem maior atenção?
Por um lado, há a questão de como atuar sobre o desconforto causado pela picada de um mosquito. Nesse particular, a sabedoria popular está cheia de receitas para “aliviar a comichão”, mas a utilização de um anti-histamínico tópico parece ser a estratégia mais adequada. Por outro lado, se a picada ocorrer numa região em que se saiba que há transmissão de doenças por mosquitos, é prudente ficar atento a quaisquer sintomas de doença que possam aparecer (febres, dores musculares, desconforto, etc.) e, no caso de se consultar um médico a respeito desses sintomas, informá-lo acerca da região que se visitou anteriormente, e quando essa visita ocorreu.

"Um mito corrente é o de que os mosquitos podem transmitir o HIV/SIDA. Isto não é verdade."

Como é que nos devemos proteger de um mosquito?
A melhor maneira de nos protegermos contra mosquitos é evitar as picadas. Existem algumas formas de o fazer, como a utilização de vestuário largo, de cores claras e que deixe o mínimo possível de pele a descoberto, a utilização de repelentes, e, nas regiões em que tal se justifique, a utilização de redes mosquiteiras, nomeadamente durante a noite. Também é importante saber que existem alturas do dia em que os mosquitos estão mais ativos, nomeadamente ao amanhecer e ao entardecer, pelo que as medidas de proteção devem ser reforçadas nesses períodos.
Que mitos existem em torno nos mosquitos e das suas picadas?
Um mito corrente é o de que os mosquitos podem transmitir o HIV/SIDA. Isto não é verdade.
Quantas espécies de mosquitos já foram encontradas em Portugal? Quais são as espécies consideradas importantes ameaças à saúde pública no nosso país?
Existem cerca de quarenta espécies diferentes de mosquitos em Portugal. No passado foram responsáveis pela transmissão de Malária, Febre-amarela, Febre do Nilo Ocidental e dirofilarioses. Atualmente, a vigilância é altamente necessária pois, tal como aconteceu na Madeira recentemente, mosquitos do género Aedes, espécies agressivas e responsáveis pela transmissão de diversos patogénios (por exemplo Zika, Dengue, Vírus do Nilo Ocidental, Chikungunya, etc.) têm vindo a ser encontrados com prevalência crescente no Sul da Europa.
Que regiões do país são mais afetadas?
Dado que uma parte significativa do ciclo de vida do mosquito ocorre em ambiente aquático, as zonas onde há abundância de águas paradas, como estuários, são particularmente afetadas.
E há alturas do ano onde essas regiões são mais afetadas?
Existe uma variabilidade na prevalência de mosquitos ao longo do ano, relacionada com a temperatura e a humidade, já que os mosquitos têm preferências muito estritas em relação a estes dois fatores. Geralmente, as épocas imediatamente após chuvas abundantes são particularmente propícias ao aparecimento de mosquitos.

Qual é a doença transmitida pelos mosquitos com maior crescimento no Mundo (em número de casos)?

A doença transmitida por mosquitos com crescimento mais acelerado nos últimos anos é o Dengue, com um aumento de 30 vezes nos últimos 5 anos.

"A malária é a doença transmitida por mosquitos que tem vindo a sofrer o maior decréscimo no número de casos a nível mundial."

Em Portugal a tendência é a mesma? O que potenciou o seu crescimento?

Em termos de doenças que afetam o ser humano, o Dengue é, também em Portugal, a que causa maiores preocupações. Este crescimento é potenciado pela introdução de mosquitos do género Aedes, vetores altamente competentes para a transmissão do vírus do Dengue. Existem vários fatores a condicionar a introdução de mosquitos e dos respetivos agentes patogénicos. O transporte de contentores poderá estar na origem da chegada deste mosquito à Madeira mas as alterações climáticas, com as estações da primavera e outono mais quentes e favoráveis à reprodução de mosquitos também ajudam na perpetuação de agentes patogénicos transmitidos pelos mesmos.

E ao contrário, qual a doença que tem registado uma diminuição do número de pessoas infetadas a nível mundial? E em Portugal?

A malária é a doença transmitida por mosquitos que tem vindo a sofrer o maior decréscimo no número de casos a nível mundial. A malária foi erradicada de Portugal em 1959 e considerada extinta do país em 1973 pela Organização Mundial de Saúde, apenas ocorrendo atualmente casos de malária “importada”. No entanto, um mosquito capaz de transmitir malária, Anopheles atroparvus, continua a existir em Portugal e em elevadas densidades, pelo que a vigilância quer-se apertada.

Qual o impacto da malária a nível global?

A malária tem um enorme impacto a nível mundial, ocorrendo cerca de 200 milhões de infeções anuais, das quais resultam cerca de 420.000 mortes também anuais, sobretudo em crianças até aos 5 anos de idade.

Quais são as regiões do globo mais afetadas pela doença?

A malária existe em diversas partes do globo, nomeadamente na África Subsaariana, Sudoeste Asiático e algumas regiões da América Latina. A maior mortalidade atribuída à Malária ocorre na África Subsaariana.

E são os seus sintomas, quais são?

Os sintomas iniciais da malária são febres periódicas, mal-estar geral, dores musculares, dores de cabeça e anemia. Nos casos mais graves a malária pode evoluir para síndromas mais sérios como a malária cerebral ou falhas respiratórias graves, podendo conduzir ao coma e à morte.

Entre o momento da picada e a manifestação dos primeiros sintomas quanto tempo pode decorrer?

Depende da espécie de parasita da malária responsável pela infeção, mas esse período varia entre 7 e 14 dias.

E que tipos de malária há?

Só existe uma malária, mas esta pode evoluir para síndromas diversos, como a malária cerebral.

A vacina portuguesa contra a Malária

Ao fim de sete anos de trabalho, e depois de testes em células e em animais, a equipa internacional liderada pelo cientista português Miguel Prudêncio, do Instituto de Medicina Molecular, em colaboração com o Centro Médico da Universidade de Radbound, na Holanda, e com a PATH Malaria Vaccine Iniciative, entidade que coordena mundialmente o desenvolvimento de vacinas contra a malária, está desde o final de maio a testar a vacina portuguesa em ensaios clínicos em humanos.

Qual foi o ponto de partida para este projeto de investigação? Quando é que teve início e como tem sido apoiado?

O projeto teve início em 2010, com uma primeira fase de financiamento por parte da Fundação Bill & Melinda Gates (BMGF), no âmbito do seu programa Grand Challenges Explorations (GCE), no valor de 100.000 dólares. Na altura tratou-se do primeiro financiamento do programa GCE da BMGF a um projeto português.

Em 2012 submetemos o relatório do trabalho realizado com esse financiamento inicial, e em 2013 obtivemos o financiamento da segunda fase do programa GCE, financiamento esse que é atribuído apenas a cerca de 10% dos projetos financiados pela fase 1 do programa. Foi também a primeira vez (e, que eu saiba, a única) que um projeto português obteve financiamento de fase 2 do programa GCE da BMGF. Esse financiamento começou por ser de cerca de 900.000 dólares, a que se seguiram dois suplementos, perfazendo um total de cerca de 1.5 milhões de dólares.

Em 2015 a BMGF considerou que o projeto era suficientemente promissor para transitar para a esfera do Malaria Vaccine Initiative (MVI), uma entidade financiada em grande parte pela própria BMGF, e que coordena e prioritiza o desenvolvimento de vacinas contra a malária a nível mundial.

Ainda em 2015, já sob a esfera do MVI, obtivemos um financiamento de cerca de 250.000 dólares para prosseguir os estudos necessários conducentes à realização de ensaios clínicos com a nossa vacina.

Em 2016, tendo concluído todo o trabalho experimental necessário para a submissão do pedido para a realização de ensaios clínicos, submetemos esses pedidos às autoridades holandesas, já que o ensaio será realizado na Holanda.

O ensaio está orçado em cerca de 1,5 milhões de dólares.

créditos: Miguel Prudêncio na conferência da Bill & Melinda Gates Foundation, em Seattle, em outubro de 2014.

Quais foram os momentos mais importantes?

Existiram diversos momentos marcantes durante a investigação. Para os compreender há que conhecer minimamente a ideia subjacente a esta estratégia de vacinação:

- Existem parasitas Plasmodium que causam malária em diferentes tipos hospedeiros. Um deles é o P. berghei, que causa malária em roedores e não é patogénico para humanos.

- A nossa proposta baseia-se na utilização do P. berghei como plataforma de vacinação contra a malária humana. A ideia de plataforma é essencial porque a nossa proposta vai além da simples utilização do P. berghei como vacina. O que propomos é utilizar as ferramentas genéticas que hoje nos permitem modificar geneticamente os parasitas Plasmodium para "mascarar" o P. berghei de parasita humano, através da introdução de antigénios do parasita humano no genoma do parasita de roedores.

Entre os momentos mais importantes da investigação contam-se a demonstração que o nosso candidato a vacina, o parasita P. berghei geneticamente modificado (PbVac), é capaz de infetar as células do fígado humano, condição necessária para o desenvolvimento de uma resposta imunitária, sendo incapaz de se desenvolver em glóbulos vermelhos humanos, o que poria em causa a segurança da vacina. Outro momento crucial foi a demonstração de que a imunização de modelos animais com esta vacina espoleta uma resposta imunitária capaz de reconhecer e inibir a infeção pelo parasita humano.

Que dificuldades encontraram ao longo da investigação?

A dado momento tivemos a necessidade de identificar um novo modelo animal em que o PbVac se comportasse como se espera que se comporte em seres humanos, isto é, capaz de infetar as células do fígado mas incapaz de se desenvolver nas células do sangue. Tal modelo não era óbvio já que o modelo laboratorial mais comummente utilizado, os ratinhos, não preenchia estes requisitos. Assim, estabelecemos “de raiz” um novo modelo animal capaz de mimetizar o comportamento esperado do PbVac em seres humanos. Esse modelo é o coelho e permitiu-nos realizar os ensaios de imunização que confirmaram a imunogenicidade da vacina.

créditos: Instituto de Medicina Molecular (IMM)

Que evolução permitiu passar dos testes em células e animais para humanos? Nesses testes qual era a taxa de sucesso?

Foram realizados todos os ensaios passíveis de serem levados a cabo em modelos laboratoriais e animais. Do conjunto desses resultados pré-clínicos resultou a demonstração da prova-de-conceito da estratégia de vacinação proposta, tendo-se obtido taxas de proteção superiores a 90% em modelos animais. De seguida foi necessário levar a cabo um conjunto adicional de ensaios de segurança visando assegurar que a administração do candidato a vacina a seres humanos não oferece riscos para a saúde dos mesmos. Deste pacote de dados pré-clínicos resultou o nosso pedido de autorização para a realização de ensaios clínicos em seres humanos.

Como é que se vai processar o ensaio clínico? Quais são as suas fases?

O ensaio clínico envolve 30 voluntários saudáveis e decorrerá em 2 fases. Uma primeira fase é de segurança e tolerabilidade e visa avaliar quaisquer efeitos adversos que possam advir da administração da vacina; a segunda fase é um ensaio de eficácia, em que a proteção conferida pela vacina é avaliada comparando o aparecimento de infeção em voluntários vacinados e não vacinados sujeitos a uma infeção pelo parasita da malária humana (P. falciparum).

Quando são esperados os primeiros resultados?

São esperados os primeiros resultados da fase de segurança e tolerabilidade em setembro de 2017 e os resultados de eficácia no segundo trimestre de 2018.

Qual é o desafio a que esta vacina se propõe em comparação a outras já existentes no mercado farmacêutico?

Não existem vacinas contra a malária no mercado farmacêutico. O que existem são diversos candidatos em diferentes fases de testes. O mais avançado destes candidatos designa-se RTS,S e está em fase de pré-licenciamento. No entanto, oferece um grau de proteção muito modesto, da ordem dos 30%. O que gostaríamos de observar era uma taxa de proteção significativamente superior a esta através da vacinação com o nosso candidato a vacina.

Após o ensaio clínico, quais os próximos passos?

Tudo depende dos resultados obtidos. Se se observar uma taxa de proteção muito modesta, o desenvolvimento adicional desta vacina fica posto em causa. Se se observar uma taxa de proteção significativa, esperamos conseguir uma continuação do apoio do MVI para avançar para as fases seguintes de ensaios clínicos.